Các nhà thám hiểm người Bồ Đào Nha ẩn danh là những người châu Âu đầu tiên lập bản đồ vùng biển phía đông của Mỹ từ New York đến Florida, như được ghi lại trong bình đồ địa cầu Cantino năm 1502. Tuy nhiên, họ giữ bí mật kiến thức của mình và không cố gắng định cư ở Bắc Mỹ vì Inter caetera do Giáo hoàng Alexander VI ban hành đã cấp những vùng đất này cho Tây Ban Nha vào năm 1493. Các quốc gia khác đã cố gắng tìm các thuộc địa ở Mỹ trong thế kỷ sau đó, nhưng hầu hết những nỗ lực đó đã kết thúc trong thất bại. Bản thân những thực dân phải đối mặt với tỷ lệ tử vong cao vì bệnh tật, chết đói, tiếp tế không hiệu quả, xung đột với người da đỏ Mỹ, các cuộc tấn công của các cường quốc châu Âu và các nguyên nhân khác.

Tây Ban Nha đã có nhiều nỗ lực thất bại, bao gồm San Miguel de Gualdape ở Georgia (1526), đoàn thám hiểm của Pánfilo de Narváez đến bờ biển Vịnh Florida (1528-36), Pensacola ở Tây Florida (1559-61), Pháo đài San Juan ở Bắc Carolina (1567-68) và Sứ mệnh Ajacán ở Virginia (1570-71).[1] Người Pháp thất bại tại đảo Parris, Nam Carolina (1562-63), Pháo đài Caroline trên bờ biển Đại Tây Dương của Florida (1564-65), Đảo Saint Croix, Maine (1604-05),[1] và Pháo đài Saint Louis, Texas (1685-89). Những thất bại đáng chú ý nhất của người Anh là "Thuộc địa bị mất ở Roanoke" (1587-90) ở Bắc Carolina và Thuộc địa Popham ở Maine (1607-08). Chính tại Thuộc địa Roanoke, Virginia Dare trở thành đứa trẻ Anh đầu tiên được sinh ra ở Châu Mỹ; số phận của cô hiện không rõ.